A história ozonioterapia começa em 1935 com uma publicação chamada O Tratamento com Ozônio na Cirurgia, assinada pelo influente cirurgião austríaco, Erwin Payr. Este professor em Leipzig, experienciou o tratamento com ozônio com seu dentista. O sucesso da experiência o levou a estudá-la e lançar o texto-base da terapia.

Mas, a ausência de materiais adequados, resistentes à oxidação – como plásticos para aplicação local de ozônio em feridas, ou insuflação retal do gás – tornava a utilização da terapia um pouco complicada. por isso, ela foi esquecida durante um tempo.

Outro cientista, Hans Wolff dedicou sua vida à pesquisa e aplicação do ozônio. Em 1979, um ano antes de sua morte, publicou seu livro Medicina do Ozônio onde apresenta sua pesquisa e prática médica do uso do ozônio. Ele fundou a Sociedade Médica de Ozônio, posteriormente renomeada Sociedade Médica para Aplicação Preventiva e Terapêutica do Ozônio.

O conhecimento da aplicação médica do ozônio se difundiu pela Europa, como na Suíça, Áustria, Itália, Espanha e ganhou grande aderência nos países do Leste Europeu, particularmente na Rússia.

Pelo estreito contato tecnológico, a partir mesmos das ligações históricas e ideológicas com a Rússia, Cuba passou a desenvolver também sua experiência com o uso do ozônio, e hoje detém a maior experiência em sistema público de saúde com dezenas de centros clínicos, além de unidades hospitalares e o maior centro de pesquisa básica e ensaios biológicos de ozônio.

Com o desenvolvimento da pesquisa básica e, especialmente, a partir do conhecimento dos efeitos do ozônio no sistema imunológico e sistemas de oxidação e antioxidação celulares no metabolismo de hemoglobinas, a ozonioterapia passou a ser utilizada na prática.